N6-甲基腺苷（m⁶A）是丰富的表观遗传修饰，至少分布在四分之一的哺乳动物mRNA中，在各种生理病理过程中调控mRNA代谢。m⁶A修饰由一组名为甲基转移酶（Writer）和去甲基酶（Eraser）的酶动态控制。m⁶A修饰可被甲基阅读蛋白（Reader）识别。FTO是通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定的肥胖易感基因。有研究发现啮齿动物和NAFLD患者的脂肪肝中FTO表达水平增加。尽管FTO参与调节肝脏脂肪生成，但FTO在肝脏脂肪生成中的生理病理作用尚不完全清楚。

　　研究发现，小鼠非酒精性脂肪肝中，总RNA m⁶A甲基化减少，并伴随着FTO表达的增加。肝脏过表达FTO在体内和体外均能促进脂肪变性。在肝细胞中，FTO过表达能特异性地上调负责脂肪生成的基因，但不影响参与脂肪酸摄取/氧化或脂蛋白输出的基因。从机制上讲，FTO可以通过m⁶A去甲基化来稳定SREBF1和ChREBP的mRNA，导致其蛋白质水平增加。胰岛素治疗在体内和体外均可增加FTO表达。抑制FTO的去甲基化酶活性可以降低SREBF1、ChREBP以及脂肪生成基因的表达，从而改善小鼠脂肪肝中TG的积累。该研究发现了“胰岛素/FTO/SREBP1c/ChREBP/脂肪生成”信号通路，巩固了FTO是NAFLD重要贡献者的结论。FTO通过去甲基酶活性，在肝脏脂肪代谢中增加了一层动态的基因表达调控机制。靶向肝脏FTO作为治疗NAFLD的策略，在未来值得进一步探讨。

　　研究工作获得科技部和国家自然科学基金的资助，并获得营养与健康所公共技术平台和动物平台的支持。

　　论文链接 

FTO信号通路示意图（注：胰岛素刺激肝细胞后，FTO的表达增加。FTO可以通过m⁶A去甲基化来稳定SREBF1和ChREBP的mRNA，致使其蛋白质水平增加，最终促进肝脏脂肪生成，导致肝脏脂肪变性。）